Efectos de la disfunción hipocampal sobre el aprendizaje contextual implícito y el aprendizaje de asociaciones estímulo-respuesta en pacientes colombianos y alemanes con trastorno por estrés postraumático

Proyecto: Investigación CientíficaInvestigación Básica

Detalles del proyecto

Descripción

Planteamiento del problema de investigación y su justificación en
términos de necesidades y pertinencia.
El estrés es una condición inherente al ser humano cuya función es eminentemente
adaptativa. Los cambios fisiológicos gatillados por el estrés no solo son necesarios
para implementar respuestas inmediatas ante la perturbación, amenaza o peligro,
también permite generar memorias relacionadas con el evento estresante, para así
responder efectivamente ante futuras contingencias. No obstante, la exposición
aguda o crónica a estresores puede generar cambios maladptativos en redes
neuronales que soportan múltiples sistemas de memoria, los cuales, empiezan a
ser considerados como componentes fundamentales de algunos trastornos
mentales tales como el trastorno depresivo mayor y el trastorno por estrés
postraumático.
Hallazgos provenientes de múltiples estudios han determinado que los cambios
neuroendocrinos gatillados por el estrés ejercen su acción sobre varias estructuras
cerebrales, algunas de las cuales están estrechamente ligadas con distintos tipos
de aprendizaje y memoria tales como el hipocampo, la amígdala, el estriado dorsal
y corteza prefrontal (Vogel y col., 2016). También se ha establecido que dichos
cambios son coordinados por los corticoesteroides, la dopamina y noradrenalina, y
que efecto de estos sobre distintas estructuras cerebrales esta mediado
principalmente por receptores mineralocorticoides, glucocorticoides,
dopaminérgicos y beta-adrenérgicos (Reul y de Kloet., 1985; Cahill y col., 1994;
Strange y col., 2003), cuya acción coordinada puede facilitar el sistema de memorias
de habito dependiente del estriado dorsal e impactar negativamente el sistema de
memorias cognitivamente demandantes dependientes del hipocampo, incluyendo
memorias contextuales (Vogel y col., 2016; Packard y col., 2018). Particularmente,
algunos estudios indican que la acción de la corticoesterona sobre el hipocampo
incluye el bloqueo de la recaptación de glutamato y la obstrucción de los receptores
NMDA, cuyas consecuencias se traducen en limitación de la plasticidad sináptica,
mecanismo fundamental para el establecimiento de memorias dependientes del
hipocampo (Wiegert y col., 2005). Contrariamente, se ha observado que los
incrementos de los niveles de noradrenalina suprimen el efecto inhibitorio de las
interneuronas en el hipocampo, facilitando la potenciación a largo plazo,
privilegiando así la codificación de memorias relacionadas con el estresor
(Vanhoose y Winder, 2003; Hall, 2004; Brown y col., 2005). Importantemente, se
ha observado cambios sinápticos estructurales en el hipocampo producto del
incremento de los niveles de corticoesteroides ante la exposición crónica a eventos
estresantes, dichos cambios incluyen atrofia de las dendritas apicales y basales de
neuronas piramidales en área hipocampal CA3 (Vyas y col., 2003). Adicionalmente,
otra línea de evidencia indica que la acción coordinada entre la noradrenalina y los
corticoesteroides sobre el estriado dorsal facilita la consolidación de memorias de
hábitos (Medina y col., 2007; Quirarte y col., 2009; Goodman y col., 2015). También
se ha identificado que dicho efecto está acompañado por una disminución de la capacidad para generar memorias cognitivamente demandantes dependientes del
hipocampo (Vogel y col., 2016; Packard y col., 2018). Considerablemente, algunos
estudios sugieren que lesiones en el hipocampo mejoran el sistema de memorias
de hábitos dependientes del estriado dorsal (Packard y col., 1989; Schroeder y col.,
2003). Una serie de estudios sugiere que la amígdala tiene un papel fundamental el
intercambio de memorias cognitivamente demandantes dependientes del
hipocampo a memorias de hábito dependiente del estriado dorsal, en especial,
existe evidencia de que el estrés conduce tanto a una disminución de la conectividad
funcional entre la amígdala e hipocampo, así como a un aumento en la conectividad
entre la amígdala y el estriado dorsal (Schwabe y col., 2013: Vogel y col., 2016), se
ha sugerido que dicho efecto depende de la acción de los corticoesteroides sobre
los receptores mineralocorticoides en la amígdala y el área tegmental ventral (Nader
y LeDoux., 1999; Schwabe y col., 2013; Vogel y col., 2016). Crucialmente, lesiones
hipocampales también facilitan el desarrollo de memoria de hábitos dependiente del
estriado dorsal (Packard y col., 1989; Schroeder y col., 2003). Importantemente,
contrariamente a lo que sucede en el hipocampo, se ha demostrado que el estrés
crónico produce un mejoramiento de la arborización dendrítica en las neuronas
principales de la amígdala basolateral (MacDonald, 1992), sugiriendo que esos
cambios estructurales en la conectividad sináptica es la causa principal de la
incrementada hiperactivación de la amígdala ante el estrés crónico o agudo. En
resumen, la evidencia existente hasta el momento indica que, bajo condiciones
normales, la respuesta neuroendocrina gatillada por el estrés va a ejercer un efecto
directo sobre la amígdala, estriado dorsal e hipocampo cuyas consecuencias son,
por una parte, el favorecimiento del sistema estriatal dorsal de memoria de hábitos
y, por otra parte, el deterioro del sistema de memorias cognitivamente dependientes
del hipocampo. Adicionalmente, algunos estudios indican que la exposición crónica
o aguda a estresores puede conducir a cambios sinápticos estructurales y
funcionales a largo plazo en el hipocampo y amígdala impactando negativamente
los sistemas de memorias dependientes hipocampo y potenciando el sistema de
memoria de hábito dependiente del estriado dorsal.
Recientemente, varios investigadores han sugerido que el efecto facilitador del
estrés sobre el sistema de memorias de hábito dependientes del estriado dorsal y
el efecto disruptivo del estrés sobre el sistema de memorias cognitivamente
demandantes dependientes del hipocampo es un mecanismo que podría estar
involucrado en la aparición y desarrollo del trastorno por estrés postraumático
(Packard., 2009; Schwabe y col., 2010; Goodman y col., 2012). Se ha propuesto
que algunas de las manifestaciones clínicas del TEPT, incluyendo la
experimentación de memorias intrusivas, la evitación y la hipervigilancia, podría ser
producto del desequilibrio entre los sistemas de memoria dorsal e hipocampal
(Schwabe y col., 2010; Goodman y col., 2012; de Quervain y col., 2017). Así por
ejemplo, la dificultad que tienen los sujetos que padecen TEPT para integrar el
trauma a su memoria autobiográfica, y la inhabilidad para incorporar detalles
contextuales en sus memorias, tiene una relación directa con el déficit en la función
hipocampal observado en el TEPT, el cual impide la formación y recuperación de
memorias contextuales y por otro lado la exacerbada activación del sistema estriatal
dorsal en el TEPT podría privilegiar asociaciones únicas (no holísticas) entre el
trauma y claves o elementos particulares asociados al trauma (Rudy y col., 2004;
Brewin y col., 2007; Lang y col., 2009; Acheson y col., 2012). Importantemente, una
serie de estudios imageneológicos respaldan preliminarmente la relación entre el
TEPT, el funcionamiento estriatal dorsal e hipocampal y el desbalance entre
sistemas de memorias. Por ejemplo, se ha observado activación del estriado dorsal
durante la rememoración del trauma y ante la presentación de claves asociadas al
trauma en pacientes con TEPT Mickleborough y col., 2011; Nardo y col., 2011).
También se han reportado déficits estructurales y funcionales en el hipocampo de
pacientes que presenta TEPT y correlaciones inversas entre la activación del
hipocampo y la severidad de los síntomas que experimentan los sujetos que
presentan TEPT (Villarreal y col., 2002; Bremner y col., 2003; Pederson y col., 2004;
Golier y col., 2005; Bremer, 2007). En síntesis, la evidencia sugiere que tanto el
déficit estructural y funcional del hipocampo observado en el TEPT, el cual afecta la
posibilidad para generar memorias contextuales, así como el funcionamiento
exacerbado de la amígdala y estriado dorsal, lo cual contribuye a la interrupción del
aprendizaje cognitivamente demandante mediado por el hipocampo, y
simultáneamente, facilita la generación de memorias de habito dependientes del
estriado dorsal, podrían ser aspectos centrales de la patofisiología del TEPT.
Aunque algunos estudios soportan la relación entre el TEPT, el déficit funcional y
estructural del hipocampo y la exacerbada activación de la amígdala y estriado
dorsal, no existen estudios que examinen si los cambios estructurales del
hipocampo se relacionan directamente con la capacidad de aprendizaje contextual
implícito dependiente del hipocampo, así como con un incremento en la capacidad
de aprendizaje de hábito dependiente del estriado dorsal. En ese orden de ideas la
presente investigación intentara determinar si ¿los pacientes que padecen TEPT
presentan cambios en el volumen del hipocampo, y si dichos cambios se relacionan
con el desempeño en el aprendizaje contextual implícito y de hábito, en
comparación con sujetos sin TEPT?. Para responder a esta pregunta combinaremos
la segmentación automatizada de Imágenes por Resonancia Magnética (IRM)
estructural con la evaluación neuroconductual de la memoria contextual implícita y
memoria de asociaciones estímulo-respuesta probabilísticas, para evaluar la
hipótesis de que los pacientes con TEPT poseen volúmenes del hipocampo
menores que los sujetos sin TEPT. Adicionalmente evaluaremos la hipótesis de que
las personas con TEPT hacen menos uso del aprendizaje contextual implícito, y
mayor uso del aprendizaje del hábito E-R, en comparación con los sujetos sin TEPT.
Finalmente, evaluaremos la hipótesis de que tanto en los pacientes con TEPT o sin
TEPT, el volumen del hipocampo predice positivamente la magnitud del aprendizaje
contextual implícito y negativamente el aprendizaje de hábitos E-R.
La comprensión de los mecanismos neurocognitivos involucrados en la etiología del
TEPT es de particular relevancia en la medida que permite desarrollar modelos más
efectivos que den cuenta de la relación entre la alteración de las estructuras
cerebrales involucradas y la sintomatología propia de TEPT. Los beneficios a
mediano y largo plazo incluyen el desarrollo de tratamientos con mayor impacto
basados en mecanismos específicos, desarrollos de tratamientos personalizados,
mejoramiento de los tratamientos disponibles hasta el momento, incremento de la
eficacia del diagnóstico diferencial, y el desarrollo de protocolos de identificación de marcadores tempranos y prevención del TEPT. Estos beneficios cobran importancia
en el contexto nacional debido a la creciente número de personas que padecen
TEPT en Colombia (Karam y col., 2014; Yehuda y col., 2015) como consecuencia
de los patrones de violencia culturalmente arraigados en, así como a la violencia
derivada del conflicto armado interno colombiano. Los escasos estudios de
prevalencia realizados, indican que en Colombia la prevalencia del TEPT es de
1.8 %, específicamente se reportó una prevalencia del 2.5 para las mujeres y de
0.8% para los hombres, (Ministerio de Salud, 2003). Estas cifras contrastan con otro
estudio, el cual revela que la prevalencia de TEPT en población desplazada por el
conflicto armado interno Colombiano es de 21% (Alejo y Col., 2007). Aunque
Colombia y Alemania poseen evidentes diferencias culturales, las tasas de
prevalencia del TEPT son similares, estudios recientes evidencian que la
prevalencia de TEPT en Alemania oscila entre el 1.5% - 2.3% (Maercker y col., 2008;
Maercker y col., 2018). Sin embargo, a diferencia de Colombia, en Alemania no se
observan diferencias en la prevalencia entre hombres y mujeres (Maercker y col.,
2008). Debido a la sintomatología característica del TEPT, la cual incluye memorias
intrusivas, irritabilidad e hipervigilancia, trastorno del sueño, retraimiento emocional
y dificultades atencionales, así como la comorbilidad asociada, incluyendo dolor
crónico e inflamación, trastornos cardiometabólicos, abuso de sustancias
psicoactivas, trastornos de ansiedad y de ánimo, y conductas impulsivas o
autodestructivas, el TEPT se constituye como un trastorno altamente incapacitante.
En este sentido este tipo de estudios puede contribuir a señalar la necesidad de
establecer el TEPT como un tema prioritario en la agenda de salud pública.

Objetivo General

La presente investigación intentará determinar si los cambios estructurales en el
hipocampo se relacionan tanto con un déficit en el aprendizaje contextual implícito,
así como con un aumento del aprendizaje de asociaciones estímulo-respuesta
probabilísticas en sujetos con TEPT en comparación con sujetos sin TEPT.

Objetivos Específicos

 Identificar si los sujetos que padecen TEPT poseen un volumen hipocampal
menor que los sujetos sin TEPT, y si esta relación es similar en la muestra
conformada por los participantes colombianos y alemanes.
 Identificar si los sujetos que padecen TEPT presentan un mejor desempeño en
aprendizaje de asociaciones estímulo-respuesta probabilísticas y pobre
desempeño en el aprendizaje contextual implícito en comparación con sujetos
sin TEPT.
 Determinar si el volumen del hipocampo predice positivamente el desempeño
en la memoria contextual implícita y negativamente el desempeño en la
memoria de hábitos tanto en sujetos con TEPT como en sujetos sin TEPT.
EstadoFinalizado
Fecha de inicio/Fecha fin1/08/1930/06/22

Objetivos de desarrollo sostenible de las Naciones Unidas

En 2015, los estados miembros de las Naciones Unidas acordaron 17 Objetivos de desarrollo sostenible (ODS) globales para erradicar la pobreza, proteger el planeta y garantizar la prosperidad para todos. Este proyecto contribuye al logro de los siguientes ODS:

  • ODS 3: Salud y bienestar

Líneas de Investigación UNAB

  • Prácticas discursivas

Estado

  • En cierre

Objetivo Socioeconomico

  • Salud