Utilización de marcadores genéticos, inmunológicos, factores reproductivos, antropométricos y la densidad mamográfica para el desarrollo de modelos de predicción del riesgo con el fin de mejorar la detección temprana y la sobrevida de cáncer de seno en mujeres colombianas

El cáncer de mama es una enfermedad compleja y heterogénea producida por la interacción de los factores intrínsecos (García-Foncillas., et al, 2011) y extrínsecos modificables, además presenta diferencias biológicas en las células que lo convierten en una patología con un comportamiento diferente, incluso con una evolución y tratamiento particular (Globedia, 2011). En el mundo cerca de 2 millones de mujeres son diagnosticadas con cáncer de mama cada año (11.6% del total de cáncer) y más de 600.000 (6.6% del total de cáncer) mueren por esta enfermedad (Globocan, 2018). Sin embargo, las diferencias en la incidencia por cáncer de seno existen entre las regiones y los países, posiblemente debido a las diferencias raciales, étnicas, el acceso a los servicios de salud y a los estilos de vida (Porte PL, 2009). En las ultimas 3 décadas se ha evidenciado un incremento en las tasas de incidencia y una disminución en las tasas de mortalidad en los países de ingresos altos. En contraste los países que están en vía de desarrollo se han descrito aumentos rápidos tanto en las tasas de incidencia como en las tasas de mortalidad de cáncer de mama (Ferlay et al., 2015), lo cual puede deberse al aumento a la exposición de los factores de riesgo asociados con el desarrollo económico y urbanización de los países, también cambios en los factores reproductivos, mayor detección a través de la mamografía y el acceso a la atención médica (DeSantis et al., 2015).

En Colombia a 2018 según las cifras dadas por GLOBOCAN, la tasa de incidencia estandarizada por edad en el país fue de 44,1 por 100.000 mujeres y alrededor de 13,380 nuevos casos fueron diagnosticados al año y la tasa de mortalidad estandarizada por edad en el país se ha estimado en 11.9 por 100.000 mujeres (GLOBOCAN, 2018). Las tasas de incidencia y mortalidad en el país, muestran una gran variación entre departamentos, e indican también diferencias en la exposición, la gran desigualdad en el sistema de salud en detección, diagnóstico y tratamiento. Este problema de salud en el país se debe a las diferencias en la exposición a los factores de riesgo y problemas en el desempeño de los servicios de salud (Piñeros et al., 2011). Las medidas preventivas basadas en la quimio- prevención y el cambio de estilo de vida son posibles, pero no son factibles sobre la base de la población, en parte, debido a las dificultades de identificar a las mujeres en riesgo en la población general (Evans et al., 2012). La alta incidencia del cáncer de seno, así como su curso prolongado y doloroso, han convertido a este tipo de cáncer de interés para expertos, de los hacedores de las políticas en salud, de los profesionales de la salud así como de la comunidad en general. Desde el aspecto biológico el cáncer de mama es una enfermedad heterogénea que se desarrolla y evoluciona de forma distinta.

Ya se han definido algunos factores de riesgo con el cáncer de mama como: el género femenino, la historia familiar, el incremento de la edad y las variaciones genéticas, así como los factores hormonales y reproductivos y factores ambientales (exposición a radiaciones y el estilo de vida), así como la obesidad y el uso de hormonas (Romieu et al., 2018). Uno o más de estos factores de riesgo y/o su interrelación pueden incrementar, el riesgo de ocurrencia de cáncer de seno. Adicionalmente, las exposiciones que incrementan el riesgo de desarrollar cáncer de seno pueden estar relacionadas con los perfiles moleculares del tumor que luego afectan su biología y comportamiento (Silvia Coronato., et al, 2004) (Mark Xiaohong., et al, 2007). Estos factores están prevaleciendo en nuestro medio, sin embargo no han sido totalmente medidos considerando la incidencia observada en la ocurrencia de cáncer de seno. La interrelación de los factores de riesgo y los subtipos moleculares sólo se han evaluado en un único estudio a gran escala poblacional (Shahla Masood, 2010) y las diferencias en la etiología no han sido investigadas (Carey LA., et al, 2006) (Lacroix M., et al, 2004). También es poco conocido como el cáncer de seno en las mujeres jóvenes está influenciado por los factores reproductivos y si existen otros factores relevantes que pueden estar relacionados con el incremento de su incidencia (De Bruin Lillian & Josephy David, 2002).

Investigadores de Inglaterra están proponiendo un modelo basado en las experiencias de las Clínicas de Historia Familiar (FHC) (Evans, Warwick et al. 2012), que han resultado en una mejor supervivencia en mujeres jóvenes en alto riesgo. Sugieren que los nuevos modelos predictivos de riesgo que incluyen factores reproductivos y del estilo de vida, la densidad mamográfica y la medición del riesgo asociado a polimorfismos genéticos, que pueden brindar información más precisa sobre el riesgo y permitir una mejor selección de los programas de cribado mamográfico. La comunidad científica y el sector de la salud están trabajando arduamente para darse cuenta de que la "detección, diagnóstico y tratamiento temprano" mejoran la tasa de supervivencia del cáncer de mama y reducen la mortalidad. Un modelo de evaluación de riesgo de cáncer de mama puede evaluar si una persona tiene un alto riesgo de desarrollar cáncer de seno y construir un grupo de alto riesgo para esta enfermedad, con lo cual se podrá identificar a las personas que se encuentran en el grupo de alto riesgo, quienes deben someterse a exámenes de detección adicionales y un continuo seguimiento médico (Li, A., Wang, etal., 2019).

Por lo cual esta es una gran oportunidad para introducir medidas que pueden ayudar a prevenir el cáncer de seno y mejorar programas de detección basado en la evaluación del riesgo de cáncer de seno en la fase de detección y poder conocer el riesgo que tiene una mujer en un intervalo de tiempo mediante la inclusión delos factores de riesgo en herramientas que involucren avances tecnológicos y científicos en campos de diagnóstico y tratamiento temprano de la enfermedad, Lo cual facilitará una selección terapéutica adecuada para que la paciente posea una mejor calidad de vida y aumentar el índice de sobrevida en el país.

La tasa de sobrevida de este cáncer a 5 años varía entre 50 al 70% en diferentes ciudades Colombia (Allemani 2018). Como se ha observado en estudios realizados en otros países, las variaciones inter poblacionales e intrapoblacionales puede ser explicadas en parte por condiciones de tipo sociodemográfico tales como el estrato socioeconómico del lugar de residencia, ocupación o el nivel educativo. Otros estudios consideran que variables del sistema de salud como tipo de afiliación, acceso a servicios de diagnóstico temprano y tratamiento oportuno seleccionado por según estadio del tumor, son los principales determinantes de la supervivencia (Woods 2006). Sin embargo, no se conoce a profundidad el mecanismo de influencia de las condiciones sociodemográficas y también, se considera, que tanto las condiciones sociodemográficas y las del sistema de salud no son suficientes para explicar las diferencias en la supervivencia entre poblaciones y al interior de ellas (Woods 2006, Hiatt 2008, Quaglia 2013). Por otra parte, en la actualidad también se ha reportado que factores biológicos y moleculares, de disponibilidad y acceso inmediato a los diversos tratamientos seleccionados a partir de pruebas moleculares, influyen en la mortalidad y supervivencia del cáncer en general. Sin embargo, estas causas de mortalidad o diferencias en la supervivencia son muy difíciles de identificar de manera individual porque están muy relacionadas entre sí y por lo general, no se estudian en conjunto con los determinantes sociodemográficos y del sistema de salud para el planteamiento de un modelo global que explique las variaciones de supervivencia. Estas limitaciones hacen que las intervenciones para mejorar la supervivencia estén basadas principalmente en patrones clínicos, sin contemplar el resto de las condiciones el resto de condiciones biológicas, moleculares, sociodemográficas, que también son determinantes de supervivencia. (Lozano 2012).

Dado que en otros modelos de cáncer la inmunoterapia se ha convertido en una alternativa efectiva para tratar el cáncer y mejorar la sobrevida, existen reportes documentando el potencial pronostico que tiene la expresión de PD-L1 en células tumorales (CT) en pacientes con cáncer de seno TN (Schmid, 2019),(Muenst et al., 2013), no existe un consenso alrededor la utilidad de este marcador como biomarcador de pronóstico en otros subtipos moleculares de este cáncer y es por ello por lo que nos propusimos analizar el potencial pronóstico de PD-L1 en el contexto de su expresión en las células tumorales (CT) y en las células inmunes (CI) que infiltran el tumor en los subtipos moleculares de cáncer de seno TN y HER2+. En general, algunos estudios de cohortes en cáncer de seno indican que la expresión de PD-L1 está asociada a una supervivencia reducida (Muenst et al., 2014),(Polónia et al., 2017). Otros estudios en cambio sugieren una asociación de PD-L1 con mayor supervivencia en los subtipos ER negativos y TN(Ali et al., 2015),(Bae et al., 2016). Consecuentemente, existe un claro desconocimiento del papel pronóstico de este marcador en los subtipos moleculares HER2+ y TN que impide el potencial uso de PD-L1 en el pronóstico de las pacientes. Finalmente, y a la luz de los más recientes resultados de los ensayos clínicos que indican que la población de pacientes de cáncer de mama TN se benefician en mayor medida del tratamiento con inhibidores de PD-L1 cuando cumplen el criterio de positividad PD-L1
> 1% en las CI, se hace necesaria la estratificación de la población afectada por cáncer de seno según la positividad de este marcador para estimar el porcentaje de pacientes que se verán mayormente beneficiadas de estas intervenciones en futuras estrategias de inmunoterapia dirigidas contra esta enfermedad.
Por ello, se propone evaluar dichas causas a nivel poblacional, primero, confirmando si hay diferencia en la supervivencia de cáncer de mama de casos diagnosticados desde el 2008 hasta el 2016 de acuerdo al estrato socio económico, sitio de residencia y régimen de afiliación utilizando los datos de los registros poblacionales de cáncer de Colombia. Esta observación va a ser validada mediante el ensamblaje de una cohorte de 330 casos que fueron reclutados en un estudio de casos y controles entre el 2011 y el 2019 de las ciudades de Barranquilla, Medellín y Cali, la cual va a ser extendida con casos que sean diagnosticados y seguidos prospectivamente durante los años 2020 y 2021 en otras ciudades de Colombia que tienen actualmente en funcionamiento registros poblacionales de cáncer. En esta cohorte vamos a contar con la información obtenida a través de una encuesta extensa aplicada en el momento del reclutamiento del caso para el estudio de casos y controles, la cual incluye entre otros nivel educativo, lugar de residencia, nivel de ingreso, actividad laboral, estrato del lugar de residencia, tipo de seguridad social (contributivo, subsidiado), (tipo de afiliación (contribuyente, beneficiario), las muestras de sangre que nos permite extraer ADN y estimar la ancestría y vamos a recolectar activamente la información clínica, sobre el tratamiento y procesos clínicos y administrativos que se hayan llevado a cabo inmediatamente después del diagnóstico y en un tiempo que variara entre los dos a los 8 años del mismo.

En conjunto los proyectos que componen este programa van a contestar las siguientes preguntas.

¿El modelo de Tyer-cuzick calibrado con datos de incidencia y exposición a los factores de riesgo de cáncer de mama de la población de Colombia puede predecir el riesgo de cáncer de mama en mujeres reclutadas a través de un estudio de casos y controles de seis ciudades colombianas?

¿El estimado del riesgo del cáncer de mama asociado a la densidad de la mamografía puede mejorar la predicción de este modelo de riesgo?

¿'Cuales son los factores sociodemográficos y del sistema de salud que predicen una mejor sobrevida después de un año, dos o tres años de un diagnostico con cáncer de seno en mujeres de 6 ciudades de Colombia?

¿Existe asociación entre los niveles de PD-L1 en células tumorales y células inmunes con respecto al pronóstico de las pacientes con subtipo molecular TN y HER2+ pre y postmenopáusicas? Aunado a lo anterior ¿Cuál es la proporción de pacientes candidatos a tratamientos de inmunoterapia según el estatus de expresión de PD-L1? y por último, dado existen factores de riesgo tales como el uso de anticonceptivos hormonales, ingesta de alcohol y cigarrillo que interfieren con una adecuada respuesta inmune, vamos a averiguar ¿Cuáles de estos factores se asocian con la expresión de PD-L1?

JUSTIFICACIÓN
En Colombia ocurren cerca de 13.400 nuevos casos de cáncer de seno y mueren cerca de 3.700 mujeres por esta causa cada año (Globocan 2018) y las tasas tanto de incidencia y especialmente la mortalidad muestran un incremento sostenido especialmente desde la décadas de los 80. Sin embargo algunos países como Chile han logrado contener esas tendencia.

En Colombia se han hecho esfuerzos por implementar un programa nacional de tamización entre los cuales se encuentran el desarrollo y pilotaje de las guías clínicas https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ijc.29801

siguiendo las recomendaciones de la Breast Health Global Initiative https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs00268-007-9454-z.

No se ha observado una relación clara entre la exposición a los factores de riesgo para el cáncer de seno y los ingresos de la población, pero si es claro que la mortalidad es más alta entre la población de bajos y medianos ingresos. Mucha de la reciente literatura muestra que la más posible explicación es la diferencia de acceso a servicios o inclusive la calidad de dichos servicios. Esto parece ser aún más pronunciado en el seguimiento después de la tamización de cáncer de seno, que requiere casi que inmediato atención de especialistas de alto nivel una vez se hay una anormalidad seria en la mamografía. https://www.paho.org/hq/dmdocuments/2015/UHC-PAHO-WB-2015.pdf

La muerte por cáncer es prevenida si se logra su detección en estadios tempranos y se tratan estas lesiones inmediatamente. Para ellos se necesita la implementación de programas ojala de base poblacional que son costosos y complejos y que demandan recursos, infraestructura y mucho conocimiento tanto de la población como de los actores encargados de ofrecer todos los servicios médicos en todos y cada uno de los diferentes niveles de atención.

Aunque en Colombia existe una infraestructura básica de atención médica, aun subyacen muchas barreras para la implementación de programas de tamización de base poblacional del cáncer. De hecho, a pesar de que se conoce que uno de los requerimientos para el éxito de dichos programas es la centralización de la tamización y articulación de la tamización con el seguimiento a servicios más complejos para el diagnóstico y el tratamiento, la desarticulación de la red de prestadores de servicios representa un reto para la implementación de programas con estas características.

Situaciones como estas no son particulares de Colombia, y de hecho muchos países de ingresos bajos también presentan muchas dificultades para hacer una óptima prevención del cáncer.

En este programa planteamos 3 proyectos que dan respuesta inmediata a una de las necesidades que se tienen con respecto a la situación del cáncer de mama, y es el de conocer las razones por las cuales hay diferencias en la sobrevida al cáncer entre los diferentes grupos sociodemográficos en Colombia.

Hay un gran conocimiento de los factores que influyen en la mortalidad y supervivencia de este cáncer a nivel mundial pero la interrelación de los factores epidemiológicos, moleculares, de prestación de servicios y de disponibilidad de diversos tratamientos o pruebas moleculares son muy diferentes para las diferentes poblaciones. Este estudio pretende identificar las principales causas de disparidad de mortalidad de cáncer de seno y los factores que se relacionen con una mejor sobrevida de este cáncer en Colombia. Los resultados de este estudio serán útiles para formular políticas públicas que ayuden a mejorar la sobrevida después de un diagnóstico de cáncer de seno y a cerrar brechas de desigualdad de las mujeres Colombianas.

En otro de los proyectos vamos a evaluar la expresión de PD-L1 en células tumorales y en células inmunes infiltrantes de tumores de mujeres con los subtipos moleculares TN y Her2+, para los cuales no existen muchas terapias en este momento. (Pal et al., 2011), la inmunoterapia y específicamente el bloqueo de las dianas PD-1 y PD-L1 se abre paso como una posibilidad al manejo clínico de estas pacientes. Sin embargo con el advenimiento de esta inmunoterapia, existe una urgencia de validar biomarcadores de pronóstico y de respuesta al tratamiento especialmente en el subtipo molecular TN, que es el más agresivo y con peor taza de supervivencia. Recientes desarrollos en inmunoterapia utilizando inhibidores de los puntos de control inmunes o (ICI´s) han mostrado respuestas clínicas sin precedentes en melanoma y cáncer de pulmón (Barnet et al., 2018) que han cambiado por completo el manejo clínico de esas enfermedades.Uno de los principales vacíos en el conocimiento del uso de PD-L1 como biomarcador de respuesta y de pronóstico en cáncer de seno radica en la gran heterogeneidad de la enfermedad, los estudios de expresión génica han determinado 4 subtipos moleculares, luminal A, luminal B, HER2+, y el TN (Malhotra et al., 2010). Los subtipos moleculares han mostrado marcadas diferencias en cuanto a su composición en el microambiente tumoral y así mismo dentro del componente inmune. Generalmente los subtipos HER2+ y el TN se caracterizan por tener un mayor componente de infiltración inmunitario y por ende es en aquellos subtipos donde se ha estudiado con mayor profundidad el uso de marcadores inmunológicos a nivel de pronóstico y de respuesta a tratamientos de tipo ICI, además, se ha visto que son estos subtipos los que posiblemente se beneficien en mayor medida de las inmunoterapias tipo ICI´s dada la alta infiltración de células del sistema inmune a nivel de tumor(Ali et al., 2015).

En el caso de cáncer de seno ya han empezado varios ensayos clínicos que utilizan tratamiento con ICIs dirigidas al eje PD-1 / PD-L1 como monoterapia o en combinación con quimioterapia y apenas se empiezan a entender los alcances de este tipo de tratamiento particularmente en pacientes con los subtipos TN y HER2+. Por esto es supremamente importante conocer si hay diferencias en el pronóstico de las mujeres con tumores TN o Her2+ que difieren en el nivel de expresión de PDL-1. Si el pronóstico de las mujeres con PD-L1 es más pobre, habría una indicación muy clara que existe un enorme potencial de mejora de la sobrevida de las mujeres con la llegada de esta nueva terapia.

Finalmente, estamos planteando un proyecto que abre una línea de frontera de la investigación del cáncer de seno a nivel mundial y es generar el conocimiento inicial que abre las puertas de las posibilidades de implementar nuevas herramientas de evaluación de riesgo. Para ellos vamos a refinar el modelo de riesgo de Tyrer-Cuzick de acuerdo a las condiciones epidemiológicas de los riesgos de cáncer de seno de la población de mujeres Colombianas y luego vamos a validar si esos modelos son útiles para predecir el riesgo de cáncer de mama en un grupo de 600 casos y 600 controles de 6 ciudades Colombianas.

Todos los esfuerzos que se realicen y que puedan impactar en la disminución de la morbilidad y mortalidad, se justifican dada la creciente incidencia, y mortalidad de cáncer de seno en Colombia y en muchos otros países de ingresos medios de tal forma que se minimicen todos los costos sociales y económicos generados por esta patología. La detección, el diagnóstico y tratamiento tempranos pueden reducir la mortalidad. Las calculadoras de riesgo también pueden ayudar a
la prevención primaria y el control del cáncer de mama (Li, A., Wang., et al, 2019).

El desarrollo de Modelos de riesgo que integren varios disciplinas y factores de riesgo de una población genéticamente heterogénea como se propone en este proyecto son muy escasos, ya que los que se han diseñado, tienden a sobre estimar el riesgo según la población en donde se apliquen (Song., et al, 2018).

A largo plazo, los beneficios primarios de esta investigación son apoyar con evidencia de la más alta calidad para mejorar de la prevención del cáncer de mama en Colombia.

Desarrollar modelos de predicción del riesgo e identificar factores sociodemográficos, delos servicios de salud e inmunológicos asociados con un mejor pronostico, con el fin de identificar estrategias para mejorar la detección temprana,  la terapia y la sobrevida de cáncer deseno  en mujeres colombianas.

- Desarrollar y evaluar modelos de predicción del riesgo que permitan proponer mejores estrategias
de detección temprana de cáncer de mama en Colombia.
- Estimar la sobrevida de cáncer de mama teniendo en cuenta factores sociodemográficos, acceso a los
servicios de salud, factores clínicos, genéticos y ambientales en una cohorte de mujeres entre el 2011-
2020.
- Evaluar la utilidad del PD-L1 como biomarcador pronostico en una cohorte de mujeres con cáncer de
seno de diferentes subtipos moleculares.